Alrededor del siglo VI a.C., los zoques fundaron la primera localidad de la comarca de Coyatoc, una aldea en las faldas del cerro Mactumatzá. En el siglo XVI, los mexicas dominaron la comarca. Durante el colonialismo español, dentro de la comarca, el pueblo de Tuxtla era un lugar de descanso antes de arribar a la Chiapa de los Indios, también era un punto de convergencia para los comerciantes que provenían de Oaxaca, Veracruz, Tabasco, Campeche y Guatemala.

En 1693, los zoques de Tuxtla se amotinaron y mataron a su alcalde, su alguacil y a su gobernador zoque, para castigar sus abusos de autoridad. El 19 de junio de 1768, Chiapas se dividió en dos alcaldías mayores: La alcaldía de Tuxtla que tuvo jurisdicción en los partidos zoque y de Chiapa; y la alcaldía de Ciudad Real (actualmente San Cristóbal de las Casas) que tuvo jurisdicción en el resto de la provincia. En 1786, las alcaldías de Ciudad Real y Tusta, y la provincia del Soconusco integraron la Intendencia de Chiapas, cuya capital era Ciudad Real, con subdelegados en Tuxtla, Comitán y Soconusco.

El 29 de octubre de 1813, Tuxtla se categorizó oficialmente como villa. El 1 de enero de 1821 se estableció el primer ayuntamiento constitucional de Tuxtla. El 27 de julio de 1829, Tuxtla Gutiérrez se categorizó oficialmente como ciudad. En 1837, durante el régimen centralista de Santa Anna, Tuxtla es la cabecera del distrito del oeste del departamento de Chiapas.

El 9 de febrero de 1834, el gobernador Joaquín Miguel Gutiérrez la hizo, por primera vez, capital de Chiapas. En 1835 se devolvió la capital a San Cristóbal de Las Casas. Del 4 de enero de 1858 hasta el 18 de enero de 1861, Tuxtla Gutiérrez fue capital por segunda vez, y después se devolvieron los poderes a San Cristóbal. Del 1 de febrero de 1864 hasta 31 de diciembre de 1867 Tuxtla es capital por tercera vez; después, otra vez San Cristóbal. El 11 de agosto de 1892, el gobernador Emilio Rabasa, estableció por cuarta y definitiva vez la capital en Tuxtla Gutiérrez.

En 1911, habitantes de San Cristóbal de Las Casas en alianza con los chamulas hicieron un levantamiento armado contra Tuxtla Gutiérrez para recuperar los poderes, pero fracasaron. En 1925 durante el gobierno de Carlos A. Vidal, desapareció temporalmente el Ayuntamiento de Tuxtla, quedando sujeto a una sección del gobierno de Chiapas.

En los años 1940 con la construcción de la Carretera Panamericana, se facilitó la comunicación con la Ciudad de México y también la relación y comercialización interna. Como consecuencia Tuxtla prosperó política y económicamente. En los años 1950 y años 1960 se urbanizó notablemente la ciudad. En 1941, el ayuntamiento volvió a adoptar el antiguo escudo de Tuchtlan y en 1996, se modificó a la versión actual.

La población de la ciudad está creciendo vertiginosamente a partir de la mayor descentralización administrativa en México (Ramo 33 del presupuesto de egresos de la federación).

Los viejos barrios de la ciudad son: El Calvario, San Marcos, San Roque, Santa Cecilia, San Pascualito, Santo Domingo, San Jacinto, Guadalupe, San Francisco, Los Milagros, El Cerrito, Las Canoitas, Hidalgo, La Pimienta, Colón, Niño de Atocha, Tzocotumbak, Santa Cruz y El Maguey.

Como el valle de Tuxtla está limitado por dos elevaciones orográficas, una en el norte y otra en el sur, la expansión de la ciudad se está produciendo hacia oriente y poniente. Las tendecias de urbanización son las siguientes: Al poniente de la ciudad de Tuxtla Gutiérrez predominan las zonas residenciales para población de altos ingresos y el comercio moderno (supermercados, centros comerciales, franquicias); mientras que, en el oriente predominan las colonias populares y el comercio tradicional (mercados, abarroterías, etc.); en la zona sur está la mayor parte de la industria (e.e. construcción y mecánica); y en el norte una mezcla de industria ligera con un toque de comercio.